Nonmass Lesions on Breast Ultrasound: Radiologic-Pathologic Correlation and a Practical Guide to Diagnostic Approach.

明明高達 95% 表現出預後良好的 ER（動情素受體）陽性，侵襲性小葉癌（ILC）的長期存活率卻往往比一般侵襲性乳癌更差。這背後的病理機制在於高達 90% 的 ILC 喪失了 E-cadherin 表現，導致腫瘤細胞像散沙般以「單行排列」潛行於基質間，不引發明顯的周圍纖維化基質反應，這正是我們在超音波與乳房攝影上經常找不到明確腫塊或微小鈣化、導致影像低估的根本解剖基礎。

散沙般的單行排列：影像缺乏腫塊的病理解剖機制

要理解 ILC 在影像上的隱匿性，必須回到 Figure 1 與 Figure 2 呈現的獨特形態學。ILC 約佔所有乳癌的 15%，其前驅病變涵蓋非典型小葉增生（ALH）與小葉原位癌（LCIS）。與常見的乳管癌不同，ILC 的細胞體積小、形態單一且缺乏黏附力。當這些細胞突破基底膜形成侵襲性癌症時，它們不會形成堅硬的實體結節，而是以單行細胞（single files）或單一細胞的形式，沿著正常的乳管或組織結構呈「同心圓狀（targetoid）」向外蔓延。

對於放射科醫師而言，這種生長模式解釋了臨床上最大的困擾：腫瘤細胞只是無聲無息地穿插在正常基質中，不會引發宿主強烈的促纖維化反應（desmoplastic response）。缺乏緻密纖維化，意味著乳房攝影上難以看到典型的高密度星芒狀腫塊；而細胞單行排列不破壞大結構，也讓超音波上經常只表現為結構扭曲或非腫塊性病灶（nonmass lesions），甚至連音響陰影（acoustic shadowing）都不明顯。微小鈣化在 ILC 中更是罕見，進一步增加了早期篩檢的難度。

儘管絕大部分的 ILC 組織學分級為較低惡性度的 Grade 2（因極少形成腺管結構且有絲分裂計數低），但這不代表它不具侵略性。相反地，這種散沙狀的游走特性，賦予了 ILC 極高的局部浸潤與廣泛遠端轉移傾向。病患在確診時，病灶範圍往往比影像預測的更大，且常伴隨多發性（multifocal）或雙側性病灶。

E-cadherin 表現喪失 90% 與診斷上的免疫染色陷阱

造就上述一切臨床特徵的總開關，在於細胞黏附分子 E-cadherin 的功能異常。E-cadherin 是一種依賴鈣離子的跨膜蛋白，負責將上皮細胞緊密連結在一起。研究指出，高達 90% 的小葉腫瘤（包含 LCIS 與 ILC）完全缺乏 E-cadherin 蛋白質表現。這種缺失通常是不可逆的，起因於第 16 號染色體長臂（16q22.1）上的 CDH1 基因發生突變、甲基化或雜合性缺失。

當 E-cadherin 消失時，原本與其結合的 p120-catenin 會失去細胞膜上的錨定點，重新定位（re-localisation）並大量游離至細胞質內。從生物學角度來看，p120 在細胞質內的堆積會啟動 Rho/Rock 訊號傳導路徑，讓這些單獨脫落的細胞獲得「抗失巢凋亡（anoikis resistance）」的能力——也就是細胞即使脫離群體也不會死亡，從而具備強大的穿透與游走能力。在病理診斷上，細胞質出現 p120-catenin 染色陽性，已成為 ILC 的重要特徵。

然而，這裡存在一個臨床實務上容易踩空的陷阱。大約有 10% 的 ILC 仍然會表現出 E-cadherin，無論是正常的細胞膜定位，還是異常破碎的染色。這意味著，如果病理科或放射科醫師僅憑藉「E-cadherin 陽性」就將一個形態上完全符合 ILC 的病灶重新分類為乳管癌（IC-NST），將會導致嚴重的誤診。面對這 10% 的少數群體，仍應以細胞學與組織結構型態作為最高指導原則。

Pleomorphic 變異型：高達 80% HER2 放大率的影像警訊

傳統 ILC 通常是 ER 陽性（高達 95%）、PR 陽性（60-70%），且 HER2、p53 等惡性生物標記物皆為陰性。然而，我們在影像上若發現疑似 ILC 但生長特別快速、或合併異常微小鈣化的病灶，必須高度懷疑是否為多形性小葉癌（Pleomorphic Lobular Carcinoma, PLC）變異型。根據文獻，雖然 PLC 保留了傳統 ILC 的單行生長模式，但其細胞體積更大、核多形性顯著，且常具有顯著的核仁。

從生物標記來看，PLC 展現出完全不同的侵略樣貌。其 ER 陽性率大幅下降至 10-76%，且更令人警戒的是，PLC 出現 HER2 放大的比例高達 35-80%，同時伴隨較高的 Ki-67 增殖指數與 p53 表現。此外，PLC 可能包含印戒細胞（signet ring cells）或表現出頂泌腺（apocrine）分化特徵。

除了 PLC，ILC 還有實體型（Solid type）與肺泡型（Alveolar type）變異。實體型 ILC 的細胞聚集成片狀，肺泡型則呈現大約 20 個細胞組成的球狀聚集體。這些變異型在影像上可能比傳統單行排列的 ILC 更容易形成具體腫塊，但同樣具備較高的有絲分裂活躍度，預後相對較差。

Table 1 突變熱區：TCGA 數據庫 155 例的演化軌跡

為了深挖 ILC 的分子機制，我們必須審視 Table 1 所整理的「次世代定序（next-generation sequencing）」數據。透過分析 TCGA（癌症基因體圖譜計畫，整合大規模病患基因數據的公開平台）資料庫中的 155 例 ILC 樣本，研究團隊描繪出 ILC 極為特殊的基因體景觀。與乳管癌複雜混亂的染色體變化不同，ILC 的基因體相對「簡單」，幾乎所有病例都表現出 1q 染色體擴增與 16q 染色體缺失。

細看 Table 1 的具體突變頻率，CDH1 基因突變位居榜首，佔比高達 50%；緊接在後的是 PIK3CA 突變，佔 41%。除此之外，其他基因的驅動突變頻率皆偏低，顯示 ILC 腫瘤內部具有高度的異質性。值得一提的是，雖然在初次診斷的 ILC 中 ERBB2（HER2 基因）突變率僅約 3.8%，但在經歷治療後復發或轉移的 ILC 病灶中，ERBB2 基因異常（包含突變、融合或放大）的比例飆升至 27%（Ross 團隊的 22 例世代）。這提醒我們，針對轉移性 ILC 的二次切片與定序，是擬定後續標靶治療的關鍵。

另外，過去常認為 ILC 具備高度浸潤能力是因為啟動了上皮間質轉化（EMT，一種讓上皮細胞轉化為具備游走能力的間質細胞的機制）。但實際免疫染色分析發現，ILC 腫瘤細胞仍然強烈保留了上皮細胞特性，文獻中 24 例 ILC 僅有 1 例（4%）表現出 EMT 標記。這證實了 ILC 的侵襲性純粹源自於 E-cadherin 缺失的早期事件，而非傳統晚期癌症依賴的 EMT 轉化。

整合轉錄組分群：次世代定序下的預後差異與臨床啟示

除了單一基因突變，一項涵蓋兩千例乳癌的大型研究，結合轉錄組與拷貝數變異，將乳癌劃分為 10 個「整合型群集（IntClust）」。在該研究的 148 例傳統 ILC 中，腫瘤主要集中在三個群集：IntClust 3（39.7%）、IntClust 4（23.5%）與 IntClust 8（14.7%）。被歸類為 IntClust 3 的 ILC 基因體最單純，生存預後最好；而其他落入具有 8q、11q 或 17q 擴增群集的少數 ILC，則表現出截然不同的侵略行為。這些細微的基因體結構差異，直接決定了病患未來的臨床走向。

治療指引與抗藥性：Oncotype DX 評估與芳香環酶抑制劑

了解 ILC 的基因與病理特徵後，回到臨床治療決策。由於 ILC 的增殖指數普遍極低（低 Ki-67、低有絲分裂計數），它們對傳統化學治療的反應率明顯劣於乳管癌。因此，近年來 Oncotype DX（21 基因檢測，用於評估復發風險與化療效益）在 ILC 病患的應用愈發重要，多數 Grade 2 且 ER 陽性的 ILC 均符合檢測條件，能幫助病患免於不必要的化療毒性。

內分泌治療是 ILC 的絕對主力。然而，原發性或獲得性抗藥性仍是一大難題。研究顯示，攜帶 ESR1 或 ERBB2 突變，或是 8p12（FGFR1）、11q13（CCND1）基因放大的腫瘤，對內分泌治療較容易產生抗性。目前的臨床數據指出，相較於泰莫西芬（Tamoxifen），ILC 病患對芳香環酶抑制劑（如 Letrozole）的反應可能更好。此外，高達 41% 的 PIK3CA 突變被證實會在其局部復發的過程中受到正向篩選，這為未來合併應用 PIK3CA 抑制劑與內分泌治療提供了潛在的精準醫療方向。

你下次在超音波上看到缺乏明顯腫塊但結構扭曲的病灶時，記得病理切片上的單行細胞排列，別因為沒有微小鈣化就輕易放過它。