Prognostic Significance of Pretreatment [¹⁸F]ALF-NOTA-FAPI-04 PET/CT in Patients With Recurrent Gastric Cancer Undergoing Combined PD-1 Inhibitor and Chemotherapy.
2019年冷泉港會議確立癌症纖維母細胞共識，指出直接清除特定細胞亞型恐致反效果，細胞重編程才是瓦解腫瘤微環境的解方。
- 單細胞測序確認 CAFs 包含肌纖維母細胞 (myoCAF) 與免疫調節 (iCAF) 等多種具高度可塑性的亞型。
- CAFs 透過增加細胞外基質硬度引發血管缺氧阻礙給藥，並分泌 IL-6 削弱 CD8+ T 細胞的免疫反應。
- Hedgehog 抑制劑在胰臟癌臨床試驗的挫敗，凸顯單純消滅 CAFs 不如將其「正常化」的重編程策略。
腫瘤的擴張與治療抗性並非單純由突變癌細胞決定，微環境中的非突變細胞同樣掌握著疾病走向。2019 年 3 月，國際專家齊聚紐約冷泉港實驗室（Cold Spring Harbor Laboratory），針對癌症相關纖維母細胞（Cancer-associated fibroblasts, CAFs）的生物學框架達成關鍵共識。這群具備高度異質性的細胞群體，不僅能重塑細胞外基質，更在免疫調節與藥物阻礙上扮演決定性角色。
紐約冷泉港實驗室確立癌症纖維母細胞框架
界定纖維母細胞（fibroblast）的本質是一項極具挑戰的工作。由於缺乏獨一無二的單一細胞標記，研究人員通常只能依賴細胞形態、組織位置，並排除上皮細胞、內皮細胞與白血球的特徵來反向定義。在腫瘤發展初期，基質纖維母細胞的擴張往往早於組織的惡性轉化，形成包圍癌前病變的防護層。這項被稱為「基質生成」（stromagenesis）的過程顯示，多數 CAFs 源自局部組織駐留細胞的活化。利用小鼠模型進行的譜系追蹤（lineage tracing）進一步證實，部分 CAFs 也可能由骨髓衍生的間充質幹細胞或脂肪細胞轉化而來，展現了其來源的多樣性。
TGFβ 與 IL-6 驅動的多重分子活化路徑
追溯 CAFs 的生成機制，可以發現驅動細胞狀態改變的訊號來源極為廣泛。轉化生長因子-β（TGFβ）與脂質介質是公認的活化因子，能促使轉錄因子 SMAD 活躍，進而驅動 α-平滑肌肌動蛋白（αSMA）的表現並增強細胞骨架的收縮力。除了生長因子，乳癌細胞亦可透過 Notch 訊號途徑改變周圍細胞表型，而發炎調節因子如介白素-1（IL-1）與 IL-6 則分別透過 NF-κB 及 STAT 路徑刺激纖維母細胞。另一方面，細胞外基質的物理性拉伸，或是癌細胞過度增殖產生的機械應力，均能啟動 YAP1-TEAD 轉錄機制，將 CAFs 鎖定在自我維持的正回饋迴路中。
腫瘤微環境的物理基質重塑與免疫抑制
進入腫瘤微環境後，這群活化細胞展現出極強的物理破壞與生化干預能力。這類細胞能大量沉積並重塑細胞外基質（ECM），同時分泌基質交聯酶，導致腫瘤組織硬度大幅提升。這種高壓的機械應力不僅會壓迫微血管引發缺氧，促使癌細胞演化出更具侵略性的表型，還會直接阻礙化療藥物進入腫瘤深處。除了物理阻絕，CAFs 更是細胞激素的製造機。其分泌的血管內皮生長因子（VEGF）能驅動血管新生，而 IL-6、CXCL9 與 TGFβ 則會聯手壓制 CD8+ T 細胞的活性，構築出高度免疫抑制的防護網。在代謝層次，CAFs 的自噬作用甚至會釋出丙氨酸，直接餵養胰臟癌細胞以維持其能量循環。
單細胞測序界定 myoCAF 與 iCAF 兩種亞型
藉由單細胞 RNA 測序技術解析，科學家確切證實 CAFs 是具備高度專業分工的異質群體。在胰臟導管腺癌（PDAC）的研究中，緊鄰癌細胞的 CAFs 受到高濃度 TGFβ 驅動，表現出強烈的基質收縮特徵，被標記為肌纖維母細胞亞型（myoCAF）。散佈於較外圍的 CAFs 則大量分泌 IL-6，被歸類為免疫調節亞型（iCAF）。這種空間分佈上的排他性，源於 TGFβ 具有抑制 IL-1 受體的能力，進而切斷了促使 IL-6 生成的關鍵路徑。這些亞型之間並非固定不變，透過人為調控訊號環境，小鼠體內的 CAFs 能夠在不同狀態間相互切換，證實了其具備極高的高細胞可塑性。
從胰臟癌 Hedgehog 抑制劑試驗看細胞重編程
阻斷這類細胞的訊號傳導，已成為當前多項臨床試驗的重點方向。策略涵蓋干擾受體（如 FGFR 抑制劑）、阻斷趨化因子，以及誘導細胞正常化。然而，直接消滅這類細胞群體未必能換來生存率的提升。在針對胰臟癌的試驗中，旨在抑制 Hedgehog 傳導路徑的藥物最初在動物模型上取得佳績，但在結合化療藥物 gemcitabine 的臨床試驗中，卻意外導致患者存活期縮短。這項挫敗暗示了單一的細胞毒殺可能破壞腫瘤抑制功能，未來的干預重點應轉向「細胞重編程」。例如利用維生素 D 受體激動劑（如 Paricalcitol），促使活化的星狀細胞恢復至靜止的正常狀態。
建立以功能為導向的 CAF 分類與臨床指南
面對下一階段的轉譯醫學挑戰，學界迫切需要一套具備共識的標準化分類框架。專家聲明呼籲，未來的分類系統應以「細胞功能」為核心基準，包含基質重塑與免疫調節能力，而非僵化地依賴單一蛋白標記。在臨床試驗的設計上，無論研究主軸是否直接針對基質細胞，都應詳實記錄腫瘤樣本中的 CAFs 數量、亞型分佈，以及纖維母細胞活化蛋白（FAP）的動態變化。配合多重 mRNA 探針等高解析度原位檢測技術，研究人員將能更準確地評估治療介入後腫瘤微環境的重構軌跡，為免疫療法尋找更佳的協同路徑。
直接清除癌症相關纖維母細胞並非破局之道，精準醫療的下一步在於解析細胞可塑性，透過重編程策略瓦解腫瘤微環境的物理與免疫屏障。